عواملی که باعث طولانی شدن عملکرد انسولین می شوند

سانیس دیلی ١٠می ٢٠١٠

بیش از نصف قرن است که محققین روشی را برای درمان دیابت بر اساس ممانعت از تخریب انسولین در بدن معرفی کرده اند ، یک گروه تحقیقاتی از دانشمندان کلینک مایو در فلوریدا مولکولهای مستعد این کار را تولید کرده اند.

نتایج این تحقیق در ژورنال PLoS ONE ماه می به چاپ رسید. این مولکولها ردۀ جدیدی از داروهای درمان دیابت را پایه گذاری می کنند. این مولکولهای بسیار ریز با معانعت از فعالیت ماشین مولکولی پر قدرتی که به عنوان آنزیم تجربه کنندۀ انسولین (IDE  یا  Insulin-degrading enzyme) شناخته می شود عمل خود را اعمال می کنند. عمل این ممانعت کننده ها باعث طولانی تر شدن عمر انسولین در بدن می شود. باقی ماندن انسولین به مدت طولانی تر در بدن و پائین آوردن قند خون می شود.

به گفتۀ پروفسور Malcolm leissring رئیس این پروژه درکلینیک مایو بخش علوم عصبی (Neuroscience):" این کشف منجر به ساختن داروهایی جهت بهبود عملکرد و بقاء بیشتر مولکول انسولین در افراد دیابتی می شود. دیابت بیش از ٢٠٠ میلیون نفر را در سراسر جهان مبتلا کرده است و همچنان با سرعت هشدار دهنده ای رو به افزایش است بنابراین به درمانهای جدیدی برای این معضل جهانی نیازمندیم."

آنزیم IDE یک پروتئاز است، پروتئازها آنزیم هایی هستند که پروتئین ها را خرد کرده و به قطعات کوچکتری بنام پپتید تبدیل می کند. بر اساس گفته های پروفسور لیسرینگ ممانعت کننده هایی بطور اختصاصی برای پروتئازهای مهمی که فعالیت های زیستی مهمی را انجام می دهند، ساخته شده است .

او می افزاید "مایۀ تعجب است که تا به حال ممانعت کنندۀ آنزیم IDE ساخته نشده است. از آنجائیکه انسولین هورمون بسیار مهمی است بنابراین ساخت ممانعت کنندۀ آنزیم IDE  که ارتباط مستقیم با این هورمون بسیار مهم دارد کار بسیار با ارزشی است"

یکی از اهداف تحقیقاتی در دهۀ ١٩٥٠ یافتن ممانعت کنندۀ اختصاصی  آنزیم IDE  بود. یکی از گروههای تحقیقاتی در آن زمان که برای یافتن ممانعت کننده های طبیعی IDE در بدن سازماندهی شده بود، متوجه شدند که این ممانعت کننده های طبیعی باعث افزایش تأثیر انسولین در غلظت های پائین گلوکز در حیوانات می شود، دقیقاً همان تأثیری که برای درمان دیابت نیاز داریم با این حال ترکیب شیمیایی این عامل هرگز کشف نشد.

محققین ابتدا تلاش کردند که با استفاده از تکنولوژیهای مؤثر ممانعت کننده هایی برای آنزیم IDE بیابند.

پروفسور لیسرینگ می افزاید محققین با استفاده از ربوت ها صدها هزار ترکیب مختلف را در آزمایشگاه دارویی نورودیژنریشن (LDDN) در دانشگاه هاروارد، کشف و بروی این آنزیم آزمایش کردند، اما متأسفانه در کمال تعجب با این روش های مدرن نتوانستند ممانعت کننده های موثر و خوبی را شناسایی کنند.

ربوت های ما برای انجام این کار، قدرت کافی را نداشتند در این روش قدیمی با استفاده از تکنولوژی اختراع شده در سال ١٩٥٠ برای مشخص کردن ترتیب اسید امینه در پلی پپتیدها از میان هزاران ترادف مختلف که بتواند آنزیم IDE را بشکند، استفاده می شد.

پروفسور  بنژامین تورک از دانشگاه پزشکی یل این مرحلۀ حیاتی را هدایت می کرد. سپس یک گروه از شیمیدان ها به سرپرستی پروفسور Gregory Cuny مدیر بخش شیمی پزشکی در آزمایشگاه LDDN ترکیبی را تولید کردند که حاوی یک توالی مناسب تر پپتیدی بود که با یک گروه شیمیایی خاص می توانست به مولکول روی( zinc ) متصل شود . ترکیب حاصله را Ii1 (IDE inhibitor1 ) نام گذاری کردند.

این ترکیب یک میلیون بار توانایی ممانعت کنندگی بیشتری نسبت به ممانعت کننده های قبلی داشت، اما هنوز کار تحقیقاتی بیشتری نیاز داشت تا بصورت یک دارو برای درمان افراد دیابتی بکار رود.

پروفسور لیسرینگ بهمراه پروفسور Tang و همکارانشان در داشگاه شیکاگو با ساخت کریستال سه بعدی مولکول Ii1 در حال اتصال به آنزیم IDE ، موفق به ساخت ممانعت کننده هایی با پایداری بیشتر نسبت به آنچه از Ii1 انتظاری می رفت، شدند .

ساختار آنزیم IDE بر خلاف سایر پروتئازهاست. این آنزیم شبیه به یک صدف دو قسمتی لولا دار است که می تواند باز و بسته شود. محققین با بررسی ساختار کریستالی متوجه شدند که پپتید Ii1 شبیه به یک قفل مغناطیسی است که باعث بسته نگهداشتن دو کفۀ صدف (آنزیم IDE) می شود مثل کیف هایی که در قسمت بالایی خود یک قفل آهنربایی دارند که در بسته نگه داشتن کیف نقش دارند. در واقع Ii1 مشابه یک قفل مغناطیسی است که دو کفۀ آنزیم IDE را محکم نزدیک هم نگه می دارد و می بندد.

وقتی IDE ممانعت شود انسولین به مدت طولانی تری در بدن سالم می ماند. بطور طبیعی نیمی از انسولین تولید شده از پانکراس، فوراً توسط کبد تخریب می شود. هیچکس نمی داند این اتفاق به چه علت صورت می گیرد اما احتمالاً بدن از این طریق می تواند میزان انسولینی را که وارد جریان خون می شود را تنظیم کند.

ممانعت کننده های آنزیم IDE سرعت این تخریب اولیه را کاهش می دهند بر اساس نتایج بدست آمده ، ممانعت کننده باعث می شود از تخریب انسولین در سلولهای مقصد (محلی که مسئول پاکسازی قند از جریان خون است) نیز جلوگیری شود.

وقتیکه انسولین به سلول می رسد بطور طبیعی بوسیلۀ آنزیم IDE خیلی سریع تخریب می شود. محققین نشان دادند که وقتی این عمل توسط ممانعت کنندۀ آنزیم IDE متوقف می شود انسولین در داخل سلول بمدت طولانی تری توقف می کند و این موضوع به هورمون اجازه می دهد که عمل خود را بطور موثرتری انجام دهد.

ممانعت کنندۀ IDE علاوه بر دیابت برای درمان سایر بیماریها نیز بکار خواهد رفت .

زیرا انسولین در گستردۀ وسیعی از مکانیسم های مهم نقش دارد که از آن جمله می توان به حافظه و مکانیسم های شناختی اشاره کرد. بنابراین ممانعت کنندۀ IDE می تواند استفاده های گوناگونی داشته باشد. بعلاوه می تواند بعنوان ابزار مناسبی برای تحقیقات اولیۀ بیولوژیکی استفاده شود.

منبع:

www.sciencedaily.com